À qui réserver les anti-TNF⍺ en cas de maladie de Crohn chez les enfants ?

[dr.j.cardey@wanadoo.fr]

À qui réserver les anti-TNF⍺ en cas de maladie de Crohn chez les enfants ?

17 mars 2017

Résumé par
Nathalie Barrès

Les complications directement liées à la maladie de Crohn sont à l’origine de morbidités et de coûts de santé, considérables à la fois chez les enfants et chez les adultes. À ce jour, il n’existe pas de modèle validé permettant de prédire les risques de complications pénétrantes et sténosantes et/ou l’effet du traitement sur le risque de complications. La plupart des enfants présentent au diagnostic, une forme inflammatoire (non pénétrante, non sténosante). L’évolution vers ces deux sous-types de complications progresse rapidement dans les premières années post-diagnostic. Des facteurs tels que l’âge au moment du diagnostic, la localisation iléale de la maladie, la réponse sérologique à de multiples antigènes microbiens et certains facteurs de risque génétiques, favoriseraient le développement de ces complications. Des chercheurs ont élaboré un modèle de risque stratifié basé sur la clinique, les facteurs biologiques liés à l’hôte, les facteurs microbiens identifiés lors du diagnostic et incluant l’impact des traitements par anti-TNF⍺.

Méthodologie
•Étude prospective de cohorte menée chez des enfants (<18 ans) suspectés de présenter une maladie inflammatoire chronique des intestins (MICI) au sein de 28 sites américains et canadiens.
•L’exposition précoce au traitement par anti-TNF⍺ était définie par une initiation de traitement chez un sujet atteint de maladie de Crohn non compliquée dans les 90 jours post-diagnostic. Ce traitement consistait en l’administration de doses d’induction (3 doses d’infliximab et 2 doses d’adalimumab) et d’au moins une dose de maintien.
•Les caractéristiques de la maladie de Crohn étaient établies à partir du système de classification de Montréal : maladie sténosante (B2) et pénétrante (B3). Le stade B1 correspondant à l’absence de complication. Le suivi des patients s’est poursuivi durant 3 ans.
•À l’inclusion, des échantillons sanguins (pour analyse de l’ADN et dosages d’anti-corps notamment p-ANCA, ASCA, anti-CBir1…), plasmatiques, ainsi que des échantillons de selles et de muqueuse (par colonoscopie) étaient prélevés chez tous les patients.
•Les génotypes, les sérologies antimicrobiennes, l’expression initiale des gènes iléaux et des microbiotes au niveau iléal, rectal et fécal ont également été évalués.
•Un modèle de risque de survenue de complications de la maladie a été établi et validé.
•Une analyse par score de propension, a évalué l’effet de l’exposition au traitement par anti-TNF⍺ dans les 90 jours qui suivaient le diagnostic, sur le risque de complications.

Résultats
•Entre le 1er novembre 2008 et le 30 juin 2012, 913 sujets présentant une maladie de Crohn sans complication dans les 90 jours post-diagnostic ont été inclus dans les analyses finales.
•L’âge moyen au diagnostic était de 12,4 ans [écart interquartile : 10,0-14,7]. 565 (62%) des participants étaient de sexe masculin, 681 (75%) d’origine caucasienne et 121 (13%) d’origine africaine ou d’origine mixte.
•78 (9%) des patients ont eu des complications de leur maladie de Crohn au cours du suivi (54 complications sténosantes et 24 pénétrantes).
•La durée moyenne du suivi a été de 47 mois pour les 835 patients sans complications (groupe B1), 41 mois pour le groupe complications sténosantes (B2) et 40 mois pour le groupe complications pénétrantes (B3).
•Au cours du suivi, 191 sujets (21%) ont reçu un traitement par anti-TNF⍺ (180 infliximab et 11 adalimumab), et 413 (45%) par immunomodulateur (thiopurine ou méthotrexate).
•191 paires de patients ont été réalisées en utilisant le modèle par score de propension, avec à chaque fois appariement d’un patient qui recevait un traitement précoce par anti-TNF et un qui n’en recevait pas.
•Le modèle de risques concurrents validé incluait l’âge, l’origine ethnique, la localisation de la maladie et les données sérologiques antimicrobiennes. Il présentait une sensibilité de 66% [IC95% : 51-82] et une spécificité de 63% [IC95% : 55-71], avec une valeur prédictive négative de 95% [IC95% : 94-97].
•Les patients recevant un anti-TNF⍺ de manière précoce avaient un risque divisé par trois de développer des complications pénétrantes par rapport à ceux qui ne recevaient pas ce traitement précoce (hazard ratio (HR) : 0,30 [IC95% : 0,10-0,89], p=0,0296.
•En revanche, les patients recevant un traitement précoce par anti-TNF⍺ n’avaient pas moins de risque de complications sténosantes que les autres (HR : 1,13 [IC95% : 0,51-2,51], p=0,76).

Limitations
•Étude non randomisée et les phénotypes individuels n’ont pas été évalués selon un protocole centralisé permettant de valider les complications selon le même process.

À retenir

Ces résultats soutiennent l’utilité d’une stratification des risques de complications chez les enfants atteints par la maladie de Crohn au moment du diagnostic et de la prise en charge par anti-TNF⍺. Le diagnostic de la maladie à un stade avancé, l’origine afro-américaine, la localisation iléale de la maladie et la séropositivité ASCA et CBir1 ont été associés à un risque accru de complications. Ces patients pourraient selon les auteurs être priorisés pour un traitement précoce par anti-TNF⍺. À l’inverse, la valeur prédictive négative élevée du modèle pourrait permettre d’identifier les patients à faible risque de complications.

Référence
Kugathasan S et al. Prediction of complicated disease course for children newly diagnosed with Crohn’s disease: a multicentre inception cohort study. The lancet, Published Online March 1, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(17)30317-3.

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