Prurit cholestatique

Alice Thebaut et les membres du Conseil d’Administration du GFHGNP
Novembre 2025

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Le prurit est un symptôme invalidant caractéristique des maladies cholestatiques chroniques de l’adulte et de l’enfant. La fréquence et la sévérité du prurit varient selon la cause de la cholestase. Chez l’enfant, le syndrome d’Alagille, les cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC) s’accompagnent d’un prurit particulièrement sévère (et dans une moindre mesure l’atrésie des voies biliaires et la cholangite sclérosante). Ce symptôme peut devenir très invalidant et altérer considérablement la qualité de vie des patients. Parallèlement à l’altération de l’état cutané qui peut être délabré, le retentissement sur le sommeil et sur les capacités de concentration de l’enfant a des conséquences sur le développement et les apprentissages. Dans les situations de prurit réfractaire, certaines thérapeutiques invasives comme la transplantation hépatique sont proposées.

Sa physiopathologie est mal connue. À la différence des causes habituelles de prurit, il n’est pas lié à l’histamine. Les médiateurs spécifiquement impliqués dans le prurit cholestatique ne sont pas clairement identifiés. Il pourrait s’agir d’une accumulation de substances pruritogènes, présumées d’élimination biliaire, dont les concentrations sériques augmenteraient du fait de la cholestase (en premier lieu les acides biliaires), et qui stimuleraient les fibres sensitives périphériques au niveau des terminaisons nerveuses cutanées, de l’acide lysophosphatidique (LPA) produit par l’enzyme autotaxine (ATX) et/ou d’une perturbation de l’homéostasie des systèmes de régulation centrale (système sérotoninergique ou opioïdergique)^(1–4).

Pour autant, la corrélation entre ces marqueurs et l’intensité du prurit cholestatique est faible, aucun n’étant suffisamment sensible pour prédire l’apparition du prurit.

L’évaluation quantitative du prurit est difficile et l’arsenal thérapeutique, bien qu’enrichi depuis les dernières années par la disponibilité des inhibiteurs du transporteur iléal des acides biliaires (ASBT) reste insuffisant et ne fait pas l’objet d’un consensus.

Outils d’évaluation du prurit

L’évaluation objective du prurit est difficile, en particulier chez le jeune enfant chez qui l’appréciation est toujours faite par un tiers, indirectement par l’analyse du comportement. L’intensité du prurit peut varier selon le rythme circadien, la température et l’humidité de l’environnement, l’humeur ou l’activité.

De la même façon que pour l’évaluation de la douleur, différentes échelles adaptées à l’âge du patient sont employées (EVA, EDIN…), il est important de recourir à ces outils d’évaluation numérique pour la quantification du prurit lors des consultations de suivi. Ils permettent une appréciation relativement fiable de la réponse aux différents traitements ^(5,6).

Plusieurs outils sont utilisables :

• L’échelle visuelle analogique (EVA) (Figure 1).

Elle est équivalente à l’EVA utilisée pour la douleur. Elle est proposée à l’enfant et/ ou ses parents selon l’âge, pour la journée et/ou pour la nuit ^(7,8).

• Le Score CSS (Clinical Scratch Scale) côté de 0 à 4 (Tableau 1) : évaluation du prurit par le clinicien selon le comportement de grattage et l’état cutané

Score	Description
0	Aucun
1	Frottement ou grattage léger lorsque la personne n’est pas distraite
2	Grattage actif sans abrasion cutanée évidente
3	Abrasion évidente
4	Mutilation cutanée, saignement et cicatrices évidentes

• La quantification du nombre de réveils nocturnes est également utile pour apprécier le retentissement du prurit sur le sommeil.
• D’autres échelles plus complexes, à partir de questionnaires, ont été utilisées dans certaines études thérapeutiques (Itch RO, PEDQOL : score de qualité de vie), mais ne sont pas utilisées en pratique clinique quotidienne ^(9,10).

Prise en charge thérapeutique

Il s’agit d’une stratégie thérapeutique graduelle et adaptée à la réponse clinique et aux fluctuations d’intensité (Figure 2).

Mesures générales et soins locaux

Les soins locaux et le traitement usuel de la cholestase sont systématiques.

Ces mesures comprennent la lutte contre la xérose cutanée (application quotidienne d’émollients, privilégier les douches rapides à température tiède plutôt que les bains chauds, maintenir une température ambiante modérée), hygiène des ongles coupés court, et l’éviction du port de certains textiles (lainages)^(11,12). Il faut par ailleurs souvent proposer des mesures d’accompagnement en classe et sensibiliser l’équipe enseignante.

Traitements non invasifs de première ligne

L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est un acide biliaire tertiaire hydrophile qui augmente la sécrétion biliaire (effet cholérétique) et modifie la composition du pool d’acides biliaires, en réduisant la proportion d’acides biliaires endogènes hydrophobes, plus toxiques au profit d’acides biliaires hydrophiles ⁽¹³⁾.

Il en résulte une diminution de l’effet détergent sur les hépatocytes (effet hépato- protecteur)^(14,15). Son efficacité dans les maladies chroniques cholestatiques de l’enfant est mal documentée sauf dans le cas des PFIC⁽¹⁶⁾. Il reste le traitement de première ligne des cholestases chroniques de l’enfant quelle que soit la cause, et dans ce cadre, constitue un traitement de première ligne du prurit cholestatique. Toutefois, à l’exception de certaines formes favorables de PFIC pour lesquelles une normalisation des paramètres biologiques hépatiques peut être observée sous AUDC, il ne modifie pas significativement l’histoire naturelle de la maladie et son évolution vers la cirrhose.

La rifampicine (Rifadine®), un agoniste du PXR, est un inducteur enzymatique du cytochrome P450. Son action sur le prurit résulte de l’augmentation du métabolisme de substances pruritogènes, favorisant leur élimination rénale sous forme hydroxylée. Il s’agit d’un traitement bien toléré, dont l’efficacité a pu être démontrée ce qui en fait, chez l’enfant, le traitement de première intention du prurit cholestatique ^(17–19). Ce traitement est très bien toléré, mais il faut tenir compte des éventuelles interactions médicamenteuses en rapport avec son caractère inducteur enzymatique.

Les inhibiteurs d’ASBT : L’ASBT est le transporteur spécifique des acides biliaires dans l’iléon terminal, clé du cycle entéro-hépatique des acides biliaires. L’ASBT permet la réabsorption active des acides biliaires présents dans le tube digestif qui rejoignent la circulation portale pour être recaptés par les hépatocytes. Ces molécules, en inhibant la réabsorption iléale des acides biliaires et en permettant leur élimination dans les selles, réalisent une dérivation biliaire chimique, avec en conséquence une réduction du pool d’acides biliaires circulants. Deux molécules ayant le même mécanisme d’action se partagent les indications et bénéficient de l’AMM pour le traitement du prurit cholestatique dans le cadre du syndrome d’Alagille et les cholestases génétiques (PFIC). Il s’agit du maralixibat (Livmarli®, sous forme de solution buvable), à partir de 2 et 3 mois respectivement et de l’odevixibat (Bylvay®, Kayfanda® sous forme de granules en gélules), à partir de 6 mois. Les posologies diffèrent selon les indications. Leur efficacité, bien que largement rapportée pour les deux molécules, reste inconstante ^(20–23). La poursuite du traitement doit être réévaluée en cas d’absence de réponse significative sur le prurit après quelques mois à dose pleine.

Leur tolérance est généralement bonne, les principaux effets secondaires sont d’ordre digestifs (diarrhées et douleurs abdominales), le plus souvent dose- dépendants et toujours résolutifs à l’arrêt du traitement.

À ce jour, des études sont en cours pour évaluer leur efficacité dans d’autres causes de prurit cholestatique, comme l’atrésie des voies biliaires et les cholangites sclérosantes.

Autres traitements médicamenteux de seconde ligne

D’autres traitements, prescrits hors AMM ont été proposés, sur la base de l’état des connaissances actuelles de la physiopathologie des voies de régulations centrales du prurit (voies sérotoninergiques, et opioïdes) et ont fait l’objet de publications ayant justifié leur utilisation chez un faible nombre de patients. : il s’agit de la naloxone; et des inhibiteurs de la recapture de sérotonine (sertraline)^(24–26). Le faible niveau de preuve de leur efficacité et leur utilisation hors AMM limitent leur prescription au cas par cas, en l’absence d’alternative thérapeutique, par un centre expert.

La cholestyramine, une résine échangeuse d’ions qui agit comme chélateurs d’acides biliaires, est peu efficace lorsque la quantité d’acides biliaires sécrétée dans la bile et l’intestin est faible, ce qui est le cas de la majorité des maladies cholestatiques sévères de l’enfant. Son efficacité inconstante, sa mauvaise tolérance (nausées, constipation, diarrhée, acidose) et les contraintes importantes dans les modalités d’administration en limitent son utilisation chez l’enfant ⁽²⁷⁾.

Les antihistaminiques n’ont généralement pas d’efficacité sur le prurit cholestatique en raison du mécanisme physiopathologique spécifique indépendant de l’histamine. En pratique leur intérêt peut résider dans l’effet sédatif qui, indirectement, contribue à faciliter l’endormissement dans le contexte de la recrudescence volontiers nocturne du prurit. Ils n’ont pas leur place en première ligne et en traitement systématique.

Thérapies invasives

Dans les situations de prurit réfractaire, malgré un traitement médicamenteux bien conduit, des thérapeutiques plus invasives peuvent être proposées.

Des dérivations biliaires externe ou interne chirurgicales, ou des exclusions iléales ont été réalisées chez des patients présentant un prurit réfractaire dans le but de diminuer la réabsorption iléale des acides biliaires. Leur efficacité est aléatoire, et varie selon la sévérité du génotype; mais de bons résultats sont rapportés dans les PFIC1 et 2 ^(28,29).

Le MARS^TM (Molecular Adsorbent Recirculating System) est un procédé d’épuration extracorporelle qui utilise un dialysat d’albumine enrichie permettant l’élimination de composés pruritogènes liés à l’albumine. L’efficacité de cette technique sur le prurit cholestatique réfractaire a été rapportée chez des adultes ⁽³⁰⁾. Cependant, la lourdeur de la procédure et l’efficacité transitoire limitée à quelques semaines en limitent les indications en particulier chez l’enfant.

La transplantation hépatique reste le dernier recours en cas de prurit invalidant et réfractaire. Elle est parfois indiquée en l’absence de défaillance hépatique du fait du retentissement majeur du prurit sur la qualité de vie.

Conclusion

Le traitement du prurit constitue un enjeu majeur de la prise en charge des cholestases génétiques de l’enfant, en raison de l’impact considérable de ce symptôme sur la qualité de vie des patients et de leur entourage. La stratégie thérapeutique doit être progressive et individualisée en fonction de l’intensité du
prurit, de la réponse aux différentes lignes de traitement, et du projet global qui dépend également de la situation hépatique du patient.

Dans les cas de prurit réfractaire, certaines options invasives, telles que la transplantation hépatique, peuvent être justifiées même en l’absence de défaillance hépatique, tant le retentissement fonctionnel et psychosocial du prurit peut être invalidant.

Le développement de nouvelles thérapeutiques ciblées pour les PFIC représente également des perspectives pour améliorer la gestion du prurit cholestatique⁽³¹⁾.

Molécule	Formule	Posologie	Indications	Précautions
Acide Ursodésoxycholique	Ursofalk® (susp buv 50mg/ml) Cholurso® (cp , 250 -500mg) Delursan® (cp 2520-500mg) Ursolvan ® (gel 200mg)	600mg/m2.j en deux prises ou 10mg/kg deux fois par jour	Cholestase chronique de l’enfant	Pour l’Ursofalk : -Délivrance hospitalière -Sous AAC -Prescription possible après 1 mois de vie
Rifampicine	Rifadine® Susp buv (20mg/ml) Rifadine® Gel (300mg)	Démarrer à 5 mg/kg.j en deux prise Augmentation par palier de 2mg/kg	Prurit cholestatique, quelle que soit la cause	Max 20 mg/kg/j Paliers progressifs selon réponse Induction enzymatique
Odevixibat	Bylvay® (gel 200, 400, 600, 1200µg), Kayfanda®(gel 200, 400, 600, 1200µg)	Bylvay® (PFIC): 40µg/ kg.j en une prise puis possibilité d’augmenter a 120 µg/kg.j en une prise (max 7200µg) après trois mois si réponse insuffisante Kayfanda® (Sd d’Alagille): 120µg/kg.j en une prise	Bylvay® : PFIC (âge > 6 mois) Kayfanda®: Prurit cholestatique chez l’enfant atteint de Sd d’Alagille (≥ 6mois)	Tolérance digestive Augmentation progressive Transaminases
Maralixibat	Livmarli®(sol buv 9,5mg/ml)	Sd d’Alagille : 190µg/ kg.j en une prise de J1 à J7 puis 380 µg/kg.j en une prise PFIC : 285µg/kg.j en une prise pendant 7 à 15 jours Puis 285 µg/kg deux fois par jour si besoin pendant 7 à 15 jours Puis 570µg/kg deux fois jour si besoin	-Prurit cholestatique chez l’enfant atteint de Sd d’Alagille (≥ 2 mois) -PFIC (≥ 3 mois)	Tolérance digestive Augmentation progressive Transaminases

Références

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