Dr Mathias Ruiz (CHU Lyon), Pr Emmanuel Gonzales (CHU Bicêtre) et les membres du Conseil d’Administration du GFHGNP
Novembre 2025
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Les cholestases intra-hépatiques familiales progressives (PFIC – Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) sont un groupe d’hépatopathies génétiques rares (moins d’une naissance sur 50 000) de transmission autosomique récessive. Trois types de PFIC ont initialement été décrits, caractérisés par une cholestase hépatocytaire de sévérité variable débutant dans l’enfance. Puis l’amélioration des connaissances de la physiopathologie de la sécrétion biliaire et surtout, les progrès du séquençage de l’ADN ont permis d’identifier d’autres maladies génétiques caractérisées par un phénotype de cholestase progressive dans l’enfance, suggérant ainsi de raisonner selon le déficit protéique résultant des variants génétiques. Ces cholestases peuvent se manifester dès la période néonatale, être responsables d’une malabsorption, d’un prurit parfois sévère, et l’évolution fibrosante peut nécessiter le recours à une transplantation hépatique (TH). Récemment, une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT – Ileal Bile Acid Transporter), apportent des bénéfices significatifs pour certains patients, permettant ainsi de retarder voire d’éviter le recours à une TH.
Physiopathologie
Les PFIC résultent d’un déséquilibre dans la formation de la bile au niveau du pôle canaliculaire de l’hépatocyte, conduisant à une sécrétion biliaire insuffisante d’acides biliaires ou de phospholipides, entraînant des lésions hépatocytaires de sévérité variable.
Le transport des acides biliaires est médié par le transporteur BSEP (bile salt export pump) à la membrane canaliculaire/apicale de l’hépatocyte, codé par le gène ABCB11, dont la localisation correcte au pôle canaliculaire est dépendante d’un trafic intracellulaire adapté et d’une stabilité de cette membrane.
La protéine FIC1 (familial intrahepatic cholestasis protein 1), codée par le gène ATP8B1, est une ATPase localisée à la membrane canaliculaire de l’hépatocyte qui agit comme flippase de phospholipides en particulier de phosphatidylsérine. Elle permet de maintenir une asymétrie et une protection de la membrane, permettant ainsi le bon fonctionnement du transporteur BSEP.
La protéine MDR3 (multi-drug-resistant protein 3), codée par le gène ABCB4, est une floppase responsable de la translocation de la phosphatidylcholine de l’hépatocyte vers le canalicule biliaire.
De nombreuses autres protéines participent à cette homéostasie biliaire, telles que des protéines des jonctions serrées (TJP2, LSR), des facteurs nucléaires, notamment FXR régulant l’expression de BSEP, et des protéines impliquées dans l’organisation et le trafic intracellulaire (Myosine 5B, Unc45a). Des variants pathogènes de leurs gènes entraînent des déficits protéiques, aboutissant à d’autres phénotypes de cholestase hépatocytaire génétique.
Les PFIC de type 1, 2 et 3
| Nom de la PFIC | PFIC de type 1 | PFIC de type 2 | PFIC de type 3 |
|---|---|---|---|
| Déficit protéique | FIC1 | BSEP | MDR3 |
| Gène impliqué | ATB8B1 | ABCB11 | ABCB4 |
| Présentation clinique hépatique | Cholestase à GGT normale, malabsorption, prurit, cirrhose | Cholestase à GGT normale, malabsorption, prurit, cirrhose, hépatocarcinome | Cholestase à GGT élevée, prurit inconstant, cirrhose, lithiases, cholestase gravidique ou médicamenteuse |
| Atteintes extra- hépatiques | Pancréatite, surdité, retard de croissance | – | – |
| Complications spécifiques post- TH | Stéato-hépatite du greffon, diarrhée | Allo-immunisation anti- BSEP | |
| Traitement | AUDC, Rifampicine (hors AMM), inhibiteur d’IBAT, dérivation biliaire, TH | AUDC, Rifampicine (hors AMM), inhibiteur d’IBAT, pharmacothérapie ciblée, dérivation biliaire, TH | AUDC, TH |
Le déficit en FIC1, aussi appelé PFIC de type 1 lorsqu’il est sévère, est causé par des variants pathogènes du gène ATP8B1, qui déstabilisent la structure de la membrane et altèrent ainsi la sécrétion des acides biliaires. Les formes sévères se manifestent dès les premiers mois de vie, par une cholestase sévère responsable d’un ictère néonatal à bilirubine conjuguée avec gamma-GT normale et élévation des acides biliaires, une malabsorption, un prurit, évoluant vers une cirrhose dans l’enfance.
Il existe des présentations moins sévères appelées BRIC 1 (benign reccurent intrahepatic cholestasis), caractérisées par des épisodes de cholestases récurrentes, avec des manifestations cliniques parfois intenses telles qu’un ictère ou un prurit sévère, transitoires et d’évolution non fibrosante. Des formes frontières entre ces deux phénotypes ainsi que des passages du phénotype BRIC vers le phénotype PFIC sont possibles. FIC1 est également exprimé au niveau de l’épithélium intestinal, du pancréas et de l’épithélium cochléaire, conduisant à des atteintes extra-hépatiques telles que des diarrhées, des pancréatites ou une surdité, de sévérité variable.
En cas de recours à une transplantation hépatique, le déficit en FIC1 est caractérisé par la non-correction des atteintes extra-hépatiques et la survenue possible de complications spécifiques post-greffe, à type de stéato-hépatite du greffon ou de diarrhées parfois sévères. Ces complications peuvent dans certains cas être prévenues ou contrôlées par une dérivation biliaire ou un inhibiteur d’IBAT.
Le déficit en BSEP, ou PFIC de type 2, est causé par des variants pathogènes du gène ABCB11, altérant ainsi le transport des acides biliaires et entraînant des lésions hépatocytaires volontiers sévères. Les formes sévères de ce déficit sont responsables d’une cholestase néonatale à gamma-GT normale, sévère et précoce, qui progresse rapidement vers une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation hépatique dans les premiers mois de vie.
Certains génotypes sont associés à une fonction résiduelle de BSEP (certains variants faux-sens) et sont donc responsables de phénotypes moins sévères, voire transitoires (BRIC 2). À l’inverse, les variants non-sens ou d’épissage, prédictifs de protéines tronquées, c’est-à-dire d’une absence totale d’expression de la protéine BSEP à la membrane canaliculaire, sont responsables de phénotypes plus sévères. Le déficit en BSEP est aussi associé à un risque d’hépatocarcinome, plus élevé et plus précoce dans les génotypes sévères nécessitant une surveillance rapprochée.
La corrélation génotype-phénotype est assez clairement établie pour le déficit sévère en BSEP, avec une histoire naturelle, en particulier la survie avec foie natif et le développement d’un hépatocarcinome, qui dépend du génotype, permettant ainsi de guider la prise en charge des patients en termes de suivi et de traitement. Cependant, le niveau de fonction résiduelle de BSEP est difficile à prédire (en dehors des variants déjà bien décrits), ce d’autant que certains patients présentent un statut hétérozygote composite, impliquant donc deux variants.
L’évolution post-transplantation pour PFIC 2 est marquée par un risque d’allo- immunisation anti-BSEP, notamment en cas de variants sévères. Cela se manifeste par un tableau de récurrence du déficit en BSEP sur le greffon et nécessite un traitement immunosuppresseur/modulateur spécifique.
Le déficit en MDR3, causé par des variants pathogènes du gène ABCB4, est responsable d’un large spectre de maladies cholestatiques chez l’enfant et l’adulte. La sévérité est variable selon la pathogénicité et le caractère mono- ou bi-allélique des variants. Le phénotype le plus sévère est la PFIC de type 3, lié à la présence de variants pathogènes bi-alléliques.
Elle se manifeste par une cholestase néonatale à gamma-GT élevée, avec une progression vers la fibrose généralement plus lente que le type 2.
Pour les 3 déficits (FIC1, BSEP et MDR3), des variants moins sévères ou présents à l’état hétérozygote sont responsables de phénotypes moins sévères tels qu’une cholestase néonatale transitoire, une cholestase gravidique ou induite par les œstro-progestatifs, le syndrome des lithiases à faible niveau de phospholipides (LPAC) pour MDR3, ou une hépatopathie progressivement fibrosante à l’âge adulte.
Diagnostic
Le diagnostic de PFIC doit être évoqué devant tout tableau de cholestase néonatale, notamment à gamma-GT normales (en général <50 UI/L) pour les PFIC de type 1 et 2, a fortiori en cas de présentation sévère telle qu’une cirrhose ou un hépatocarcinome dans les premiers mois de vie. Il doit aussi être évoqué plus tardivement en cas de cholestase persistante dans l’enfance, notamment pour le type 3.
Une malabsorption responsable de diarrhée chronique, de retard de croissance et de carences en vitamines liposolubles (ADEK), ainsi qu’un prurit cholestatique avec une élévation des acides biliaires sériques doivent également faire évoquer le diagnostic de PFIC. Une histoire familiale d’hépatopathie cholestatique et/ou de consanguinité est aussi évocatrice de ce diagnostic. La démarche diagnostique doit éliminer les autres causes de cholestase néonatale (atrésie des voies biliaires, déficit en alpha1-antitrypsine, syndrome d’Alagille, mucoviscidose, obstacle biliaire, entre autres), par la réalisation notamment d’une cholangiographie et d’une biopsie hépatique.
L’histologie peut être évocatrice d’une PFIC avec la présence d’une cholestase hépatocellulaire et canaliculaire, une fibrose et/ou la présence d’hépatocytes géants. Un immunomarquage peut être réalisé pour étudier le niveau d’expression canaliculaire de certains transporteurs.
L’étude des lipides (phospholipides, acides biliaires et cholestérol) biliaires peut être utile pour confirmer le caractère pathogène d’un variant de signification indéterminée et peut apporter des éléments pronostiques.
L’analyse moléculaire des gènes impliqués dans les PFIC et l’étude de la répartition allélique des variants permettent de confirmer le diagnostic. Un diagnostic anténatal peut être proposé lorsque les variants transmis par chaque parent sont identifiés. Pour les déficits en BSEP et en MDR3, le génotype permet souvent de prédire le phénotype et donc le pronostic.
Traitement
Compte tenu de leur rareté, la prise en charge de ces maladies doit être coordonnée en centre expert. Le traitement repose sur la prise en charge de la cholestase avec notamment l’acide ursodésoxycholique (AUDC), un support nutritionnel avec une supplémentation en vitamines liposolubles, le traitement du prurit cholestatique et des complications de la cirrhose. Dans la PFIC de type 3, le traitement par AUDC permet de ralentir la progression de la fibrose chez les patients répondeurs, et ainsi d’améliorer leur survie sans transplantation. Le prurit cholestatique est souvent sévère et impacte la qualité de vie des patients. Son traitement comprend des mesures générales (hygiène de la peau et des ongles, hydratation, textiles adaptés, soutien psychologique), ainsi que des traitements médicamenteux (tableau n°2).
Parmi eux, la rifampicine utilisée hors AMM, a fait la preuve de son efficacité, tandis que d’autres molécules (sertraline, cholestyramine, naloxone, hydroxyzine) ont une efficacité inconstante. Une dérivation biliaire chirurgicale, permettant d’interrompre le cycle entéro-hépatique, est rarement proposée. Elle peut améliorer le prurit et la survie avec foie natif chez certains patients avec déficit en BSEP et en FIC1 présentant au moins un variant faux sens.
Les inhibiteurs d’IBAT (maralixibat, odevixibat) permettent, chez les patients répondeurs, de bloquer médicalement le cycle entéro-hépatique, diminuant ainsi la concentration des acides biliaires et améliorant le prurit. Les patients atteints d’un déficit en BSEP dû à deux variants sévères d’ABCB11 ne répondent pas aux traitements par inhibiteurs d’IBAT. Une TH est indiquée en cas de cirrhose décompensée, d’hépatocarcinome ou de cholestase sévère avec notamment un prurit réfractaire.
| Nom de la molécule (DCI) | Spécialité | Posologie |
|---|---|---|
| Acide ursodésoxycholique | Ursofalk®*, Cholurso®, Ursolvan®, Délursan® | 600 mg/m²/j ou 20 mg/kg/j, en 2 prises |
| Rifampicine (hors AMM) | Rifadine® | 5 à 20 mg/kg/j en 1 à 2 prises |
| Maralixibat | Livmarli® | 285 à 1140 µg/kg/j en 2 prises** |
| Odevixibat | Bylvay® *** | 40 à 120 µg/kg/j en 1 prise |
AAC : autorisation d’accès compassionnel
** posologies différentes dans le syndrome d’Alagille, et chez les patients de <5 ans (dose maximale recommandée = 285 µg/kg x2/jour)
*** nom de spécialité différent pour le syndrome d’Alagille (Kayfanda®)
Références
- Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2017 Jan;64(1):154-168.
- van Wessel DBE, Thompson RJ, Gonzales E, et al. Genotype correlates with the natural history of severe bile salt export pump deficiency. J Hepatol. 2020 Jul;73(1):84-93.
- van Wessel DBE, Thompson RJ, Gonzales E, et al. Impact of Genotype, Serum Bile Acids, and Surgical Biliary Diversion on Native Liver Survival in FIC1 Deficiency. Hepatology. 2021 Aug;74(2):892- 906.
- Felzen A, Verkade HJ. The spectrum of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis diseases: Update on pathophysiology and emerging treatments. Eur J Med Genet. 2021 Nov;64(11):104317.
- Ibrahim SH, Kamath BM, Loomes KM, Karpen SJ. Cholestatic liver diseases of genetic etiology: Advances and controversies. Hepatology. 2022 Jun;75(6):1627-1646.
- Gonzales E, Gardin A, Almes M, et al. Outcomes of 38 patients with PFIC3: Impact of genotype and of response to ursodeoxycholic acid therapy. JHEP Rep. 2023 Jul 13;5(10):100844.
- Sutton H, Sokol RJ, Kamath BM. IBAT inhibitors in pediatric cholestatic liver diseases: Transformation on the horizon? Hepatology. 2024 Jul 25.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on genetic cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2024 Aug;81(2):303-325.
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se rapportant au Groupe Francophone d’Hépatologie-Gastroentérologie
et Nutrition Pédiatrique se trouvent sur le site internet : www.gfhgnp.org
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