Introduction
19
ème
siècle
30% de mortalité en
moins chez les nn
allaités
Spectrométrie de masse (Wu
2017)
bio marqueurs
nutritionnels du lait de
femme
Diversité et forte
concentration unique et
spécifique du Lait de Femme
(kunz 2000)
Glucides
Qui sont –ils?
• Après le lactose et les lipides
3
ème
composant le plus important
dans le lait de femme (Gabrieli 2011)
Structure des HMO
5 monosaccharides (sucres
élémentaires)
Glucose
galactose
N-acétylglucosamine fucose
acide sialique
Structure ramifiée trisaccharides
Disaccharides
39 éme CONGRES ANNUEL du GFHGNP : DIJON 2018
• Il en existe plus de 200 (Rudloff 2012)
Une grande diversité
Participe à la prévention de l’ ECUN
Mais toutes les femmes ne
sécrètent pas les mêmes
HMO
(Kobata 2010)
Biosynthèse dans la cellule épithéliale de
la glande mammaire
Les sources de la diversité
Stade et terme de
lactation,
(Thurl 2010)
Expression de la
glycosyltransferase
dans glande
mammaire /
groupe H et lewis
(Blank 2012)
Origine
géographique
Régime
alimentaire
maternel ( Austin
2016)
colostrum
• 20-25g/l (Coppa 99)
Lait mature
• 5-20g/l (Newburg2000)
Flucosylation limitée dans glande
mammaire immature (Underwood 2015)
Facteurs génétiques, épigénétiques,
micronutriments…
(Mc Guire 2017)
80% de la population est Sécréteur (Se (+))
HMO et groupe sanguin Se et Le (Van leeWen 2014)
• 4 profils de lait (Mantovani 2016)
Gene Loci
Le (
lewis)
FUT
3(1-2fucoslytransferase)
Se (
secretor)
FUT
2(1-3/4-fucoslytransferase)
Lait de mères Se (+) contiennent plus d’HMOs et plus d’HMOs flucosylés (Xu 2017)
Nouvelles méthodes d’analyses
High performance liquid chromatography
High Ph anion exchange chromatography
mass spectrometry
Capilary electrophoresis
(Mantovabi 2016 , Seppo 2016)
70% 14%
Particularités physiques des HM0s
• Résistent aux conditions extrêmes
• Non détruits par
• acidité gastrique
• enzymes pancréatiques et digestives (/fucose et acide sialique) (Engfer 2000)
• congélation (Thurl 2016)
• pasteurisation et lyophilisation (Hahn 2017, Peila 2016)
• Excrétés dans (Gnoth 2000)
• Selles (Schols 2000)
• Urine (1à2%) pas si non allaité
• Sang (absorption 1%, 10-100µg/ml, 100mg/j) (Eiwegger 2010)
effet local et systémique
HMO dans
LF
J2 à 2mois
Produits de
dégradation
des HMO
3mois-
6mois
Aucun HMO
après
diversificati
on
Non digérés au niveau du grêle,
retrouvés intactes au niveau colique
(Ninonuevo 2006)
• Facteurs influençant la composition et la colonisation du microbiote intestinal du
nouveau-né
Microbiote du nouveau-né influencé par HMOs du lait de la mère et donc du groupe Se
(Aakko 2017)
Les enfants allaités par des mères Se(-) ont un retard à
l’établissement de la lignée bifidobactérie de leur
microbiote
(Lewis 2015)
Bifidobacteries sont les principales
utilisatrices d’HMO au niveau du tractus
intestinal (Musilova 2016) et dominent
le microbiote de l’enfant allaité
rôle essentiel dans la mise en place de l'écosystème bactérien
colique dominé chez l'enfant au sein, par les bifidobactéries, en
particulier Bifidobacterium bifidum
Les effets pluripotents des HMOs
Rôle des HMOs (Kunz 2008, Angeloni 2005, Bode 2015)
• Métabolites pour bactéries commensales
(prébiotique)
• Préviennent l’adhésion des pathogènes
• Modulent expression de gènes au niveau de la
cellule épithéliale et l’expression des glycanes de
surface
• Stimulent production cytokines par lymphocytes
et réponse Th1/Th2
• Réduisent l’infiltration muqueuse par les
leucocytes et leur activation
• Influencent différenciation, prolifération, appose
de l’ épithélium
• Fournissent l’Acide sialique essentiel au
développement cérébral
HMOs et infections bactériennes et virales
• Rôle antibactérien
• diarrhée campylobacter jejuni et Entamoeba
histolitica
• infection respiratoires à streptococcus
pneumoniae, pseudomonas aeruginosa,
haemophilus influenzae
• infection urinaires à E coli (Martin Sosa 2002),
colonisation et infection à strepto B ( Lin 2017)
(15-40% des mères colonisée, 16à35%
transmission materno-fœtale)
• Rôle antifungique anti candida albicans (Gonia 2015)
• Rôle anti-viral
• réduit incidence et sévérité infection à VRS et
virus infuenza (Labbok 2011)
• Réduit transmission HIV (Kuhn 2008)
• Mécanisme d’action prévient les résistances liées
aux mutations des virus contrairement aux vaccins
et aux traitement antiviraux
HMO réduisent adhésion bactérienne et viral et
stimulent réponse immunitaire
(Angelonie 2005, Duska 2014)
HMOs et allergies
• Incidence des allergies dans le monde = 1 million
d’individus (Papadopoulos 2012)
• Allergie alimentaire = « 2
ème
vague épidémique »: 5%
des adultes et 8% des enfants: protéines de lait de
vache+++
• Rôle anti-allergique des HMO
• indirecte influençant microbiote
• directe spécifique
• réduisent la libération de chemokines (CCL20 IL8) secondaire à
la formation de complexes Ag-IgE (Zehra 2018)
• stabilisent mastocytes
• induisent IL10
+
Lymphocytes T (Castillo-Courtade 2015)
• Réduisent expression de gènes de l’inflammation
(transcriptomique sur cellules intestinales) (Wickramasinghe
2015)
• entrent en compétition avec d’autres glycoprotéine pour
adhérer aux molécules d’adhésion inter cellulaire (intégrines ou
C lectines) aux niveau de l’épithélium gastro-intestinal
modulation tolérance alimentaire (Naarding 2005)
• (+) Balance Th1/Th2 production cytokine et (-) immunité,
production IL4 (Eiwegger 2010)
• Réduit libération plaquettaire de molécules pro-inflammatoires
(RANTES sCD40L) (Newburg 2016)
HMOs et allergie aux protéines de lait de vache
• Les mères des enfants atteint d’APLV avec des
teneurs en 6’SL DSLNT LNFPI LNFPII plus faibles
(Seppo 2016)
• Teneur en LSTc DSLNT et 6’SL sont plus faibles
dans le lait de mère de nourrissons atteints de
dermatites atopiques
HMOs et entérocolite
• ECUN plus commune des complications et parfois
fatale chez le prématuré (Walker 2011)
• Incidence 5-10% des moins de 1500g (Holman 2006)
• ¼ décèdent et les survivants sont plus à risque de
séquelles neurologiques, de grêle court (Rees 2007)
• Études chez le rat montrent que HMOs protègent
contre ECUN (Jantscher-Krenn 2011): DSLNT+++
• Lait de femme réduit incidence de 6 à 10 fois (Sisk 2007):
• DSLNT pourrait être
• un bio-marqueur prédictif
• Nouvelle thérapeutique
Lait mère
préma
Lait lactarium
(De Loez 2017, Marx 2014)
Rôle des HMOs dans les 5-10j post partum en cas de prématurité
Immaturité digestion absorption Défaut production mucus
Turn over épithélial limité
Augmentation perméabilité
Défaut de digestion
Translocation bactérienne
Fermentation
Diarrhée
Cytokines pro-inflammatoires
HMOs (Bienenstock 2013, Kuntz 2009, Stefanutti 2005)
-contrôlent expression gènes pro-inflammatoires (TLR,
selectine)
-maturent fonction intestinale
-activent motricité intestinale
-régulent prolifération entérocytes
-Réduisent production SFCA
- activation et infiltration des PN
Lait
femme
HMOs et développement neurologique
• QD à 18mois et QI à 7 ans chez prétermes allaités supérieur (Lucas 92)
• Poulets supplémentés en sia caséine améliorent leur capacité d’apprentissage et de mémorisation (Wang 2007)
• [Ac Sialique] cérébrale augmente lors des derniers mois de grossesse et dans les deux premières années (Svennerholm 89)
• LF source d’Ac Sialique (Wang 2007) et concentrations post mortem des cerveaux de nn allaités augmentées (Wang 2003)
• HMOs participent à la croissance cérébrale (expression de certains gènes de développement et de croissance)
• Sia-gangliosides et poly-sia glycoprotéines impliqués dans développement neurologique (Svennerholm 89)
HMOs et obésité
Âge HMO dans lait maternel (HPLC) Poids (kg) Masse grasse (g)
Chaque augmentation de la teneur en HMO entraine
1 mois
1µg/ml Lacto-N-fucopentaose (LNFPI) 1,1kg (p=0,03) 0,83g (p=0,01)
6 mois
1µg/ml LNFPI
Disialyl-lacto-N-tetraose
LNFPII
1µg/ml fucosyl-disial-lacto-N-hexaose
1µg/ml Lacto-N-neotetraose
0,79g (p=0,02)
1,92g(p=0,02)
0,42g(p=0,02)
0,04%(p=0,03)
0,03%(p<0,01)
• Allaitement maternel participe à la prévention de l’obésité
• Composition du lait maternel en HMO, croissance et composition corporelle sont liées
(Alderete 2015)
HMOs: bénéfices pour la mère
• Prévention des mastites (Lane 2011)
• 2’FL et autre HMO interagissent avec
staphylococcus
• Prévention des infections urinaires: HMO dans urine de femmes enceintes (Hallgren 77)
Re-larguage dans circulation des
HMOs
Effet systémique chez la mère
et l’enfant
Au total
• Allergies
• Pathologies
inflammatoires
Effet systémique et anti-
infectieux (New Burg
2005)
• Infections virales
• Infections
bactériennes
Prévention adhésion des
pathogènes à l’épithélium
intestinal (Lin 2009)
• ECUN
• Développement
cognitif
Influence les processus de
maturation de l’intestin et
SNC (Kuntz 2010)
Les oligosaccharides du
lait de femme
Perspectives
• Depuis la découverte des HMOs il y a plus
de 60 ans plusieurs challenges (Lundblad 80)
• Développement de méthodes d’identification
et caractérisation
• Disponibilité de fractions pures d’HMO en
grande quantité pour les études
fonctionnelles
• Depuis 10 ans des progrès ont permis
(Rudloff 2012)
• des analyses structurelles sur des petits
volumes de LF
• la production de grandes quantités de HMO
purifiés mais seul de rares HMO ajoutés dans
les formules infantiles sont structurellement
identiques à ceux du lait de femme
Nouvelles perspectives thérapeutiques
(Grabarics 2017, Yu 2017)
• L’allaitement maternel reste le
moyen le plus approprié
pour apporter la plus grande
diversité et le maximum d’ HMO,
de la façon la plus écologique et
économique
pour protéger la santé de la mère
et de l’enfant
(Guan 2017)
