Utilisation raisonnée du Therapeutic Drug Monitoring en 2018
Professeur Xavier ROBLIN
Service gastroentérologie
CHU Saint Etienne
Docteur Christophe MICHIELS
Service d’hépatogastroentérologie
CHU DIJON
• X ROBLIN : laboratoires Abbvie, MSD, Pfizer, Janssen, Takeda, Theradiag, Gilead, HAC Pharma,
Tillots
• C MICHIELS : laboratoires Abbvie, MSD, Ferring, Gilead
LIENS D’INTÉRÊT
• TECHNIQUES DRUG SENSITIVES
• ELISA seule technique disponible en France
• TECHNIQUES DRUG TOLERANT
• ELISA avec un antigène particulier (chaîne légère lambda)
• technique HMSA (Human Mobility Shift Assay)
• technique RAI
Des rappels nécessaires sur les techniques de
dosages
LIMITES DES TECHNIQUES Drug sensitive
• ELISA drug sensitive
– Ne peuvent pas analyser avec fiabilité les taux d’Ac diriges contre l’anti TNF si taux
détectable d’anti TNF sérique
– EN PRATIQUE:
• SI TAUX D’ANTITNF DETECTABLE : NE PAS TENIR COMPTE DU RESULTAT DES AC
• SI TAUX D’ANTITNF INDETECTABLE : LE RESULTAT DES AC ANTI MEDICAMENT EST INTERPRETABLE
• Si dosage d’AC souhaité pendant l’induction : impossibilité de le proposer
avec une technique drug sensitive
– Résultats « inconclusive » DONC actuellement stratégie non réalisable en France
Possibilité d’une pharmacocinétique défavorable dès l’induction :
n=17
P<0.01
n=32
P=0.03
Ungar B, Aliment Pharmacol Ther 2016
Brandse JF, Clin Gastroenterol Hepatol 2016
RCH non répondeur primaire : apparition plus précoce d’Ac malgré des taux
circulants d’anti-TNF
Ungar B et al. GUT 2014
Technique drug tolerant
INTERET D’UNE TECHNIQUE DRUG TOLERANT en période d’induction
Intérêt de rechercher des Ac drug tolerant en entretien?
• Etude post-Hoc de TAXIT
– Impact des anticorps (drug sensitive ou drug tolerant) dans l’OPTIMISATION .
Van Stappen T et al. GUT 2018
EN FAIT, SEULS LES AC anti medicaments détectés par les techniques drug sensibles(Elisa) ont une importance
pratique et sont source d’échappement secondaire nécessitant des doses plus fortes d’IFX
Optimisation en temps réel
Point Of Care
Limitations :
1) Le sang total doit être centrifugé afin d’obtenir du sérum.
2) Un opérateur doit être disponible pour faire ce dosage.
3) Dans la vrai vie ce dosage prend entre 60 et 90 minutes selon la disponibilité du personnel
4) Le suivi d’un patient avec ce type de test est compliqué (CV>20%)
5) Il s’agit de biologie délocalisé lorsque ce lecteur sera mis à disposition du clinicien.
Cela nécessite une accréditation à la norme 15189 et le support d’un laboratoire
accrédité.
6) Il faut mieux étudier nos seuils
Corrélation ELISA 0,95
(RIDAScreen-Ridaquick R Biopharm)
Finalement peu utilisable en pratique courante
Wards MG et al APT 2017
Adalimumab dans la MC : évolution des taux
V1 : entre 4 et 6 jours
V2 : entre 7 à 9 jours
T : jour 13-14
Quand doser l’adalimumabemie?
Wards MG et al APT 2017
Adalimumab dans la MC : évolution des taux
V1 : entre 4 et 6 jours
V2 : entre 7 à 9 jours
T : jour 13-14
Quand doser l’adalimumabemie?
EN TAUX RESIDUEL A J13 OU J14
LA PERTE DE RÉPONSE SECONDAIRE
Une indication raisonnable
Algorithmes de prise en charge: mais encore des limites
CONCENTRATION
DE
L
’antitnf
Taux infra thérapeutique
Taux
therapeutique
AC
ANTIMEDICAMENT
indétectable
échappement
pharmacocinétique non
immunologique =
51 %
CAT : AUGMENTER LA DOSE
(rapprocher les injections
et/ou augmenter les doses
échappement
mécanistique=
25%
CAT : SWITCH pour une
autre classe
medicamenteuse
Présence d
’anticorps échappement
pharmacinétique
par
mecanisme
immunologique
=
19 %
CAT: SWITCH avec autre
antitnf
et/ou ajout d’un
Immunosuppresseur
échappement
mécanistique=
5%
CAT : SWITCH pour une autre
classe
medicamenteuse et
adjonction
d
’immunosuppresseur
Vande casteele N et al Gastroenterology 2017
nécessite une
technique drug
tolérant non
disponible en france
0 6 12 18 24
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months since intervention
Sustained re-gained response (%)
Out-of-class
Anti TNF optimization
P=0.006 (Log rank test)
Yanai H, CGH 2015; Vande casteele N, 2013; Paul S; IBD 2014
Adequate: IFX > 3.8mcg/ml ADA > 4.5mcg/ml
Changer de classe en cas de taux thérapeutique!! …
0 6 12 18 24
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months since intervention
Sustained re-gained response (%)
Out-of-class
Anti TNF optimization
P=0.006 (Log rank test)
Yanai H, CGH 2015; Vande casteele N, 2013; Paul S; IBD 2014
Adequate: IFX > 3.8mcg/ml ADA > 4.5mcg/ml
Changer de classe en cas de taux thérapeutique!! … ?...
MAIS 25% de réponse à
l’optimisation !!!
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2-<0 4-<2 6-<4 8-<6 10-<8 12-<10 14-<12 16-<14 16<
Infliximab
Quelle est la vraie cible thérapeutique ?
Drug level (µg/ml)
Drug level (µg/ml)
Roblin X, IBD 2017 Ungar B, CGH 2016;
n=161
MH rate (%)
Etudes de cohorte, prospectives
Infliximab
INFLIXIMA
BEMIE
(µg/ml)
RCH
CROHN
% IC 95 % % IC 95 %
>
1
37,7
16,8
-5,4
19,7
13,9
-27,1
>
3
16,6
7,1
-34,4
11,8
7,7
-17,7
>
5
10,1
4,3
-21,9
6,7
3,7
-11,7
>
7
3,6
0,6
-19,2
4,5
1,1
-16,0
>
10
2,8
0,2
-35,3
3,3
1,9
-6,4
Quelle définition d’un taux thérapeutique?
Analyse des études transversales ou de cohortes
patients n’étant pas en rémission
ADALIMU
MABEMIE
(µg/ml)
Taux
résiduel
>
cutoff
Taux résiduel
<
cutoff
RCH CROHN
%
IC
95% %
IC
95%
5,0
17
12,7
-
22,5
34,6
25,2
-
45,3
7,5
10,3
6,1
-16,9
23,3
16,8
-
31,4
Vande Casteele N et al. Gastroenterology 2017
0 5 10 15 20
0.0
0.4
0.8
Courbes de survies sans rechute
time (Months)
LogRank= <0.0001
ADA
ADA+AZA
IFX
IFX+AZA
ADA (
ref)
ADA+IS
: HR= 0,03 [ 0,03-0,47 ]
IFX
: HR= 0,65 [ 0,65-2,5 ]
IFX+AZA
: HR= 0,09 [ 0,09-0,51 ]
QUE FAIRE EN CAS DE PERTE D’EFFICACITÉ D’ORIGINE IMMUNOGÈNE ?
Roblin X et al JFHOD 2018
-Patients en échec d’une 1ere ligne ANTITNF,
- Etude prospective randomisée comparant mono vs combothérapie d’une 2eme ligne ANTITNF
0 5 10 15 20
0.0
0.4
0.8
Courbes de survies sans rechute
time (Months)
LogRank= <0.0001
ADA
ADA+AZA
IFX
IFX+AZA
ADA (
ref)
ADA+IS
: HR= 0,03 [ 0,03-0,47 ]
IFX
: HR= 0,65 [ 0,65-2,5 ]
IFX+AZA
: HR= 0,09 [ 0,09-0,51 ]
Que faire en cas de perte d’efficacité d’origine immunogène ?
Roblin X et al JFHOD 2018
-Patients en echec d’une 1ere ligne antitnf avc taux indectable et présence d’ anticorps antimedicament
- Etude prospective randomisée comparant mono vs combothérapie d’une 2eme ligne antitnf
En deuxième ligne après immunisation ,
la COMBOTHERAPIE EST PLUS EFFICACE
LA DÉSESCALADE THÉRAPEUTIQUE
Une aide dans notre discussion raisonnable
TAXIT: Modifier la dose d’IFX pour obtenir un TRI entre 3 et 7 mcg/mL
Vande casteele N, Gastroenterology 2015
IFX ENTRE 3 ET 7µG/ML
TAXIT: Modifier la dose d’IFX pour obtenir un TRI entre 3 et 7 mcg/mL
Vande casteele N, Gastroenterology 2015
En cas de maladie endoluminale contrôlée, IL SERAIT POSSIBLE DE
DIMINUER LA DOSE D’IFX CHEZ LES REPONDEURS avec taux > 7 µg/ml
UN BEMOL : la maladie anopérinéale
• Cut-off = 5,0µg/ml
– Sensibilité = 84%
– Specificité = 87%
• AUC = 0,92 [0,82-1,00]
p< 0,001
• Cut-off = 5,9µg/ml
– Sensibilité = 82%
– Specificité = 83%
• AUC = 0,89 [0,707-1,00]
p< 0,01
INFLIXIMAB
n= 40
ADALIMUMAB
n=19
fermeture des fistules
Strik AS ECCO 2018
APRES PLUSIEURS MOIS DE COMBOTHERAPIE INITIALE, quel
traitement arrêter? Intéret des dosages pour la décision
ETUDE DU TAUX IFX lors de l’arrêt des immunosuppresseurs
Drobne CGH 2014
APRES PLUSIEURS MOIS DE COMBOTHERAPIE INITIALE,
quel traitement arrêter? Intéret des dosages pour la décision
ETUDE DU TAUX IFX lors de l’arrêt des immunosuppresseurs
Drobne CGH 2014
- L’arrêt des IS n’a aucune conséquence si IFX >5 µg/ml
- En cas d’IFX indétectable, question : FAUT IL REVOIR la stratégie ?poursuite
de l’IS et arrêt de l’IFX?
Discuter d’un arrêt d’IFX ?
Undetectable drug
Measurable drug levels
P<0.001 (Log rank test)
Months since anti-TNF cessation
Ben Horin et al APT 2015
Etude retrospective , 48 pts dont 30 Crohn et 18 RCH en rémission clinique
dont 40/42 ont une coloscopie en cicatrisation muqueuse,
biomarqueurs de l’inflammation ( CRP, calprotectine) normaux ds 31/48 (65%)
Prise concomittante d’IS chez 29% des pts (18%ds gr INDETECTABLE et 45 % ds gr DETECTABLE)
UTILISATION PROACTIVE EN ENTRETIEN
Des résultats contradictoires
Pas à proposer régulièrement en pratique clinique
Etude TAXIT
Vande casteele N, Gastroenterology 2015
IFX ENTRE 3 ET 7µg/ml
Vande-Casteele N, Gastroenterology 2015
Etude TAXIT
Critère d’analyse principal: remission clinique rechute clinique
ATI
ClinB group vs Conc group :
RR: 3.3
95% CI : 1.4-7.7 ;p<0.01.
Etude TAXIT
29
40
38
42,5
0
20
40
60
80
100
Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3
(%)
p = NS
p = NS
18/45
14/37
17/40
58
35
37,5
49
51
45
0
20
40
60
80
100
Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3
S12
S54
(%)
Critère de jugement principal :
Rémission clinique sans corticoide à toutes les visites
entre w 22 et w 54 sans ulcères à w 54 et sans chirurgie
Critère de jugement secondaire :
Rémission endoscopique (CDEIS < 3)
aux semaines 12 et 54
D’Haens GR et al., Gastroenterology 2018
Etude TAILORIX
- étude prospective randomisée multicentrique, Crohn luminal naif d’antitnf, tous en combothérapie(purines ou mtx )
- 3 Gr : Gr1 = IFX optimisé par palier de 2,5mg/kg sur critères cliniques , biologiques(crp, calpro)et dosages
Gr2 = IFX optimisé 10 mg/kg sur critères cliniques , biologiques et dosages
Gr3 = IFX optimisé 10 mg/kg QUE sur critères cliniques
- objectif: ifxemie > 3µg/ml stable
Etude TAILORIX
Etude TAILORIX
Gr
1 et 2 (
TDrugMonitoring
)
Control
(CLINIQUE)
non rémission clinique
n = 43/82 n = 15/40
avec biomarqueurs
inflammatoires augmentés
21 6
avec
biomarqueurs
inflammatoires normaux
22 9
Proactive TDM : large cohorte of IBD patients
Papamichael et al CGH 2017
Etude de cohorte rétrospective ; n=264, 63% crohn, proactive=130 et réactive=134, suivi médian=2,4 ans[1,5-3,3] ,
IS concomitant au début =30% , délai médian du 1
er
dosage : proactive = 15 mois, réactive = 13 mois
OBJECTIF : IFXémie entre 5 et 10 µg/ml
pro
proactive
reactive
échec du
ttt (%)
suivi après le début du IFX TDM (années)
NON RÉPONSE PRIMAIRE
Probable intérêt dans l’avenir : mieux comprendre pour mieux aider
Obtenir une définition consensuelle
Monitorer des l’induction
Monitorer dès l’induction : à discuter dans l’avenir
Cicatrisation muqueuse et RCH
A la phase d’induction, la cicatrisation muqueuse est très corrélée au taux de l’anti TNF
STMH = short term mucosal healing
Facteurs ayant un impact sur la non réponse primaire sous IFX
Brandse et al CGH 2015
• Etude rétrospective : 35 non répondeurs primaires (NRP) et 105 répondeurs primaires (CROHN et RCH)
– Technique : drug tolerance
à S2 ATI > 4,3 µg/mL-eq NRP Sen : 77%, Spe : 77%
IFX < 6,8 µg/mL NRP Sen : 50% Spe : 85%
Bar-Yoseph H et al Alimentary Pharmacol Ther 2018;47:212-218
Algorithme thérapeutique en utilisant les TDM pendant l’induction
Papamichael et al. IBD 2017
INTÉRÊT EN POST OPÉRATOIRE ?
Pas de données sur le proactive TDM
Aide à la décision si récidive endoscopique mais pas de données réelles
Possible intérêt de connaître les taux d’anti TNF avant la chirurgie
Taux résiduels d’anti TNF et récidive endoscopique
• Etude rétrospective : 65 patients
Fay S et al IBD 2017
INFLIXIMAB ADALIMUMAB
Adalimumab : étude POCER Infliximab : étude PREVENT
Wright EK et al. JCC 2018
Regueiro M et al. Gastroenterology 2016
INTÉRÊT COUT-EFFICACITÉ
Martelli, J.Gastrol., 2017
Le TDM a aussi un intérêt économique
Conclusions
• TDM : nécessité de bien connaître la technique de dosage
• Indication raisonnable
– Perte de réponse secondaire
– Discussion d’une désescalade
• Indication à développer
– Non réponse primaire
• A étudier ou réétudier
– Indication proactive
– Post opératoire
Possibilité d’une pharmacocinétique défavorable dès l’induction :)
n=17
P<0.01
n=32
P=0.03
Ungar B, Aliment Pharmacol Ther 2016
Brandse JF, Clin Gastroenterol Hepatol 2016
RCH non répondeur primaire : apparition plus précoce d’Ac malgré des taux
circulants d’anti-TNF
Ungar B et al. GUT 2014
Technique drug tolerant
Wards MG et al APT 2017
Adalimumab dans la MC : évolution des taux
V1 : entre 4 et 6 jours
V2 : entre 7 à 9 jours
T : jour 13-14
Quand doser l’adalimumabemie?
Algorithmes de prise en charge:
mais encore des limites
Recommandations nord américaines
Vande casteele N et al Gastroenterology 2017
Algorithmes de prise en charge: mais encore des limites
CONCENTRATION
DE
L
’antitnf
Taux
infratherapeutique
Taux
therapeutique
AC
ANTIMEDICAMENT
indetectable
échappement
pharmacocinétique non
immunologique =
51 %
CAT : AUGMENTER LA DOSE
(rapprocher les injections
et/ou augmenter les doses
échappement
mécanistique=
25%
CAT : SWITCH pour une
autre classe
medicamenteuse
Présence d
’anticorps échappement
pharmacinétique
par
mecanisme
immunologique
=
19 %
CAT: SWITCH avec autre
antitnf
et/ou ajout d’un
Immunosuppresseur
échappement
mécanistique=
5%
CAT : SWITCH pour une autre
classe
medicamenteuse et
adjonction
d
’immunosuppresseur
Vande casteele N et al Gastroenterology 2017
Quelle définition d’un taux thérapeutique?
Analyse des études transversales ou de cohortes
Vande Casteele N et al. Gastroenterology 2017
Quelle définition d’un taux thérapeutique?
Analyse des études transversales ou de cohortes
Vande Casteele N et al. Gastroenterology 2017
0 5 10 15 20
0.0
0.4
0.8
Courbes de survies sans rechute
time (Months)
LogRank= <0.0001
ADA
ADA+AZA
IFX
IFX+AZA
ADA (
ref)
ADA+IS :HR=
0,03 [ 0,03-0,47 ]
IFX :HR=
0,65 [ 0,65-2,5 ]
IFX+AZA :HR=
0,09 [ 0,09-0,51 ]
n events median 0.95LCL 0.95UCL
ADA
22 18 19.5 18 22
ADA
IS 15 2 NA NA NA
IFX
19 16 14.0 10 22
IFX
AZA 29 7 NA NA NA
Que faire en cas de perte d’efficacité d’origine immunogène ?
Roblin X et al JFHOD 2018
CD (N=43) UC (N=28)
0
20
40
60
80
100
Before dose escalation
After dose escalation
P=0.02 P=1.0
65.1
88.4
88.9
88.5
A
Patients (%) in
Clinical Remission
CD UC
0
5
10
15
Before dose escalation
After dose escalation
P<0.001 P=0.16
C
Mean CRP Concentration
(mg/liter)
CD (N=51) UC (N=20)
0
20
40
60
80
100
Before dose de-escalation
After dose de-escalation
P=0.3 P=1.0
80.4
69.4
85.0 85.0
B
Patients (%) in
Clinical Remission
CD UC
0
5
10
15
Before dose de-escalation
After dose de-escalation
P=0.56 P=0.86
D
Mean CRP Concentration
(mg/liter)
TAXIT: Modifier la dose d’IFX pour obtenir un TRI entre 3 et 7
mcg/mL
Vande casteele N, Gastroenterology 2015
Vande-Casteele N, Gastronetrology 2015
Etude TAXIT
Results maintenance phase
Primary end point (Per protocol)
Clinical Remission*
0
20
40
60
80
100
CB Group (N=110) LB Group (N=113)
P=0.77
69.1
71.7
Patients (%)
*Harvey-Bradshaw index score ≤4 (CD) or Partial MAYO score ≤2 (UC) and C-reactive protein level ≤5
mg/l. For 3 Patients (1 CB and 2 LB) the primary end point could not be calculated.
Results maintenance phase
Secondary end point (Need for an intervention based on clinical grounds*)
17.3% of CB Group
vs. 5.5% of LB
Group needed
rescue therapy
by the end of the
maintenance
phase
*Defined as infliximab dose escalation (interval decrease and/or dose increase), the addition of steroids or
switch to another anti-TNF.
N at risk
127 126 122 122 119 116 65 1
120 118 116 109 105 100 57 1
N at risk
127 126 122 122 119 116 65 1
120 118 116 109 105 100 57 1
0 8 16 24 32 40 48 56 64
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
CB Group
LB Group
LogRank P=0.0038
Breslow P=0.0058
Maintenance Phase (Weeks)
Relapse-free survival
Critére d’analyse principal: remission clinique rechute clinique
Table Annual IFX cost per patient per year*
LB Group
(N=128)
CB Group
(N=123)
Cost, € Cost, €
Whole cohort € 20.945 € 20.982
Table Annual IFX cost per patient per year*
LB Group
(N=128)
CB Group
(N=123)
Cost, € Cost, €
Whole cohort € 20.945 € 20.982
ATI : CB group vs LB group :
RR: 3.3 95% CI : 1.4-7.7 ;p<0.01.
Algorithmes de prise en charge : Proactive TDM:
Consensus australien
Mitrev et al APT 2017
Baisse progressive de l’IFX : résultats à moyen terme
20 patients en rémission profonde
TRI > 8
Baisse d’IFX progressive
A un an : 18 patients en rémission profonde
Paul S et al. Alimentary Pharmacol Ther 2015
Proactive TDM : large cohorte of IBD patients
Papamichael et al CGH 2017
All patients CD patients
UC patients
Etude de cohorte rétrospective ; n=264, 63% crohn, proactive=130 et réactive=134, suivi médian=2,4 ans[1,5-3,3] ,
IS concomitant au début =30% , délai médian du 1
er
dosage : proactive = 15 mois, réactive = 13 mois
OBJECTIF : IFXémie entre 5 et 10 µg/ml
Quelle est la vraie cible thérapeutique ?
Cible entre 3 et 7µg/ml pour IFX discutable
Cut-off < 3 µcg/mL
Cut-off > 7 µg/mL
Brandse et al IBD 2017
Brandse J et al. JCC 2015
Monitorer dès l’induction : à discuter dans l’avenir
IFX
ADA
Cicatrisation muqueuse et RCH
1- Papamichael et al. CGH 2016; 2- Papamichael et al. JCC 2016; 3- Papamichael et al. IBD 2017
A la phase d’induction, la cicatrisation muqueuse est très corrélée au taux de l’anti TNF
• Etude rétrospective : 35 non répondeurs primaires (NRP) et 105 répondeurs primaires (CROHN et RCH)
– Technique : drug tolerance
à S2 ATI > 4,3 µg/mL-eq NRP Sen : 77%, Spe : 77%
IFX < 6,8 µg/mL NRP Sen : 50% Spe : 85%
Bar-Yoseph H et al Alimentary Pharmacol Ther 2018;47:212-218
