Antibiotiques chez l’enfant :

quelles conséquences

aujourd’hui et demain ?

Emmanuel Mas

Gastroentérologie, hépatologie et nutrition,

Hôpital des Enfants, Toulouse

IRSD, équipe Physiopathologie de l’épithélium intestinal

31 mars 2017

Le microbiote intestinal

Transplantation

fécale

dénutri

obèse

poids normal

Influence du microbiote sur l’hôte

Backhed 2004, Turnbaugh 2006, Cani 2007

Subramanian, Cell 2015

Backhed, Cell Host Microbe 2015

• N=98

• Arrêt allaitement

= maturation

Surface osseuse (cm

)

Age (jours)

Masse maigre (g)

Age (jours)

Contrôle (n=6) Amoxicilline (n=6) Tylosine (n=7) Association (n=8)

Nobel, Nat Comm 2015

Effets métaboliques de traitements

antibiotiques répétés

• ATB x 3 (J10-15, J28-31 et J37-40) + alimentation riche en graisses

• Prise de poids dès J21

• Persistance à l’âge adulte de modifications géniques

Antibiotiques et croissance

Antibiotiques et obésité

• 979 enfants/10 ans

•  poids et taille (pas IMC) :

Ø 1 cure ATB < 6 mois

Ø ≥ 2 cures dans 2

ème

année

Mbakwa, J Ped 2016

• Mesures scolaires chez 9886

danois entre 7-16 ans

• 33% ATB lors grossesse :

Ø Surpoids, obésité

Ø >

Ø Varie avec PN

(surpoids ≠ obésité)

Mor, Int J Obes 2015

Antibiotiques et obésité

• ATB < 1 ou 2 ans

• IMC à 2 ans (macrolides < 6 mois et > 1 cure ATB)

• Surpoids et graisse viscérale à 9 et 12 ans

•  IMC minime (0,1)

Saari, Ped 2015 ; Azad, Int J Obes 2014; Murphy, Int J Obes 2014

Antibiotiques et asthme

• Tous enfants nés en Finlande du 1/1/1996 au 30/04/2004

• Asthme avant fin 2005, appariement avec témoins = 6990 paires

Metsala, Clin Exp Allergy 2014

Association entre ATB 3

ème

trimestre de grossesse et asthme avant 5 ans

Mulder, Clin Exp Allergy 2016

Antibiotiques et allergies

Hirsch, Clin Exp Allergy 2017

• Allemagne, 30 060 enfants jusqu’à 7 ans

• 484 APLV, 598 autres allergies alimentaires et 3652 autres allergies

≥ 3 ATB Jusqu’à 7 ans Diagnostic précoce Diagnostic tardif

OR IC 95% OR IC 95% OR IC 95%

APLV

(300 j)

1,78 1,28-2,48 2,39 1,25-4,59 1,66 1,11-2,49

Autres allergies alimentaires

(700 j)

1,65 1,27-2,14 2,14 1,53-3,01 1,26 0,82-1,96

Autres allergies

(1000 j)

3,07 2,72-3,46 3,54 3,04-4,11 2,23 1,82-2,73

Antibiotiques et diarrhée aigue

• Etude prospective

• Inde, 434 enfants

• Suivis de 0 à 3 ans

• 5 épisodes de DA

Semaines depuis épisode précédent

Survie sans diarrhée

Antibiotiques lors de l’épisode précédent :

Non

Oui

Rogawski, Int J Epidemiol 2015

• ATB lors 1

épisode

 2

ème

épisode 8 sem

plus tôt

• Effet plus marqué

quand plus jeune

Antibiotiques et diarrhée aigue

• Etude prospective

• Inde, 465 enfants

• ATB < 6 mois et DA < 3 ans ?

• 57,4% ATB

•  33% des DA

(RR= 1,33, IC 95% = 1,12-1,57)

• Pas d’effet si allaitement maternel exclusif ≥ 6 mois

Rogawski, Pediatr Infect Dis J 2015

Diarrhée associée aux antibiotiques

• Etude prospective ambulatoire

• 650 enfants de 1 mois – 15,4 ans ; durée = 11 mois

• Déf : ≥ 3 selles liquides ou molles depuis ≥ 2 jours

• Incidence = 11%

• Début à J5,3 ± 3,5

• FDR :

Ø Âge < 2 ans

Ø Amoxicilline/acide clavulanique

Turck, JPGN 2003

Antibiotiques et dénutrition

• Recommandations OMS : utilisation d’ATB large

spectre dans la prise en charge des enfants souffrant

de dénutrition

Trehan, NEJM 2013

• Etude randomisée double-aveugle :

diminution de mortalité et augmentation du taux de guérison

Antibiotiques et C. difficile

Antibiotiques et MICI

Hviid, Gut 2011

MICI Crohn RCH

n RR IC 95% n RR IC 95% n RR IC 95%

Antibiotique

Aucun 33 1 Référence 11 1 Référence 22 1 Référence

≥ 1 84 1,84 1,08-3,15 39 3,41 1,45-8,02 45 1,21 0,61-2,38

Au cours de 3 derniers mois 26 2,39 1,36-4,19 14 4,43 1,88-10,44 12 1,49 0,69-3,19

> 3 mois 58 1,42 0,79-2,53 25 2,27 0,88-5,84 33 1,04 0,50-2,16

Nb de traitements

1-2 32 1,63 0,92-2,91 14 2,94 1,18-7,31 18 1,11 0,54-2,32

3-4 21 2,07 1,03-4,18 11 5,12 1,69-15,33 10 1,12 0,45-2,80

5-6 15 2,76 1,27-5,97 6 5,30 1,49-18,87 9 1,86 0,71-4,87

>7 16 2,93 1,34-6,40 8 7,32 2,14-24,99 8 1,59 0,57-4,39

Augmentation du RR par cure 1,12 1,04-1,21 1,18 1,06-1,32 1,08 0,97-1,19

• 577 627 singletons danois nés entre 1995-2003

• 117 MICI

Antibiotiques et MICI

Hviid, Gut 2011

CROHN ATB < 3 mois ATB > 3 mois

n RR IC 95% n RR IC 95%

Pas ATB 11 11

≥ 1 14 4,43 1,88-10,44 25 2,27 0,88-5,84

Types ATB

Pénicilline V 8 2,92 1,22-6,97 22 1,50 0,70-3,23

Pénicillines large spectre 8 3,13 1,33-7,40 22 1,42 0,67-2,99

Macrolides 1 0,97 0,13-7,14 11 1,38 0,67-2,87

Autres 0 NA 5 1,38 0,52-3,62

Age lors ATB

0-2 mois 0 NA 5 4,19 1,64-10,68

3-11 mois 5 3,32 1,15-9,56 18 1,04 0,53-2,04

1 an 1 1,53 0,15-15,46 22 1,11 0,52-2,35

2-3 ans 4 3,73 1,02-13,60 21 2,17 0,87-5,42

> 4 ans 4 2,34 0,71-7,73 7 1,35 0,45-4,08

Antibiotiques et MICI

• Etude rétrospective : 1 072 426 enfants anglais ; 748 MICI

• ATB anti-anaérobies :

Ø Risque de MICI  84%

Ø Risque diminue avec l’âge lors ATB :

§ < 1 an : HR 5,51 (IC 95% = 1,66-18,28)

§ < 5 ans : HR 2,62 (IC 95% = 1,61-4,25)

§ < 15 ans : HR 1,57 (IC 95% = 1,35-1,84)

Ø Chaque cure ATB  6%

Kronman, Pediatrics 2012

Virta, Am J Epidemiol 2012

Antibiotiques et MICI

Knoll, AJPGLP 2017 (sous presse)

Nombre moyen de cures ATB

Antibiotiques et développement

neurologique

Slykerman, Acta Ped 2016

526 info ATB 1

ère

année

 70%

• Tests d’intelligence et de lecture

plus faibles

• Difficultés comportementales,

troubles du développement avec

difficultés de l’attention

• Dépression

• En analyse multivariée, persiste

surtout à 11 ans

Antibiotiques et diabète

Clausen, PLOS One 2016

• 858 201 singletons nés entre 1997-2010

• Suivis fin 2012

• Diabète < 15 ans

• HR = 1,13 (IC 95% = 1,02-1,25)

• Risque augmenté par césarienne (HR ≈ 1,7)

Antibiotiques et maladie cœliaque

Malrid, BMC Gastro 2013

Malrid, BMC Gastro 2014

ü Les ATB ont un effet sur la survenue ultérieure de différents

types de pathologies

ü Attention chez nourrisson

ü Réflexion sur les indications et les modalités de prescription

ü Etudes à poursuivre