Recherche de gènes modificateurs des
complications hépatiques chez l’enfant
déficitaire en alpha-1 antitrypsine ZZ
JolyP,BouchecareilhM,RuizM,RenouxC,GarinR,AbbouN,TeoliJ,
GottrandF,Bridoux-HennoL,LacailleF,JacqueminE,LamireauT,
BonnetonM,JobertA,BrouéP&membresduGFHGNP
RivetC,RestierL,BelmalihA,LachauxA.
GFHGNP
Vendredi31mars2017
Introduction
• CohorteDEFI-ALPHA:
• enfantsdéficitairesenAAT(<0.8g/L),tousphénotypes
• 153patients,98garçons/55filles,âgemoyen13ans
• Cholestasenéonatale52%,anomaliesbiologiqueshépatiquesaudiagnostic
74%
• Phénotypes:ZZ122(82%),SZ12(8%),autres19
• 18%d’atteintehépatiquesévère(HTP,TH),20%parmilesZZ
• +SZ,M
like
Z
Introduction
• PolygenDEFI-ALPHA:
• 15-20%depatientsZZdéveloppentdescomplicationshépatiques
=>Hypothèse:Existencedegènesmodificateurs
Introduction
1/AnomaliesvoieERAD
(Endoplasmicreticulum
associateddegradation)
2/Anomaliesdedégradation
lysosomaledesprotéinesmal
repliées
Introduction
• PolygenDEFI-ALPHA:
• 15-20%depatientsZZdéveloppentdescomplicationshépatiques
=>Hypothèse:Existencedegènesmodificateurs
• Objectif:identifiercesfacteursgénétiquesetlesvaliderpardesétudes
fonctionnelles
Méthodes
• 2stratégies:
• Séquençaged’exomesurfratriesd’enfantsdéficitaires,avecatteinte
hépatiquedifférente
• DrM.Bouchecareilh(CNRS,Bordeaux)
• Génotypagedepolymorphismes(SNPs)connusdegènes-candidats
(SERPINA1,SORL1,MAN1B1)
• P.Joly,C.Renoux(Lyon)
CohorteDEFIALPHA:
153enfants,27HTP
3patientsZZgreffés
(Bruxelles,PrStephenne)
93ZZ
7SZ,1M
like
Z
12MZ,1SS,1MMalton,1FZ
=116patients
23HTP
PolygenDEFIALPHA:
113enfants(81familles),20HTP
Stratégie«gènes-candidats»
P.Joly,C.Renoux
Lyon
Stratégie«exomesurfamillesinformatives»
Dr.M.Bouchecareilh
Bordeaux
Résultats
• SERPINA1etMAN1B1:pasderésultatssignificatifs
• SORL1:
• Gènecodantpourlerécepteuràlasortilline,transportdesprotéinesà
dégraderduREverslelysosome
38exons,29SNPs
Résultats
• SORL1:
• Micro-haplotype«CTT»(SNPs22,23,24)=>formestardivesdemaladie
d’Alzheimer Rogaeva et al., Nat. Genet. 2007; 39(2):168-177.
SNP IdentificationNCBISNP LocalisationdanslegèneSORL1 DénominationHGVS
22 rs1699102 Exon27 c.3738C>T
23 rs3824968 Exon34 c.4752T>A
24 rs2282649 Intron38 c.5239+73C>T
Résultats
• SORL1:
• Micro-haplotype«TTC»
Sembleprédisposerau
développementd’uneHTPàl’état
homozygote(p=0.024)
TTC
homozygote
Résultats
Dr.M. Bouchecareilh
(Bordeaux)
• Criblegénétique:
• protéinedelavoieERAD:HRD1
• toxicitéhépatiqueassociéeaumutantZ-AAT
• Séquençaged’exomede5famillesinformatives
• FratrieZZavecatteintehépatiquedifférente
• 2variantsgénétiquesassociésàunetoxicitéhépatique:
• HFE
• HERPUD1
Résultats
• HFE:pasdelienavecHTPdanslacohorteentière(p=0.546)
• HERPUD1:légèretendanceàHTP(p=0.185)
Résultats
• Etudemultivariée:modèledeCoxavecnombred’allèles«TTC»
ChaqueallèleTTCdugèneSORL1
augmentede2.6foislerisquede
développeruneHTPchezlezZZetSZ.
Discussion
• GèneSORL1sembleassociéaudéveloppementd’uneHTPchezles
patientsdéficitairesenAAT
• Àconfirmerparétudesfonctionnellesetsurplusgrandnombredepatients
• Etudesgénétiquesàréalisersurdifférentsniveauxdesévérité
cliniquedudéficitenAAT(pasd’HTPmaisatteintehépatique
significativeaveccytolyseoucholestasechronique,fibrose)
Merci de votre attention
mathias.ruiz@chu-lyon.fr
philippe.joly@chu-lyon.fr
marionb@ibgc.cnrs.fr