Insuffisance pancréatique
exocrine en dehors
de la mucoviscidose
Emmanuel Mas
Gastroentérologie,hépatologieetnutrition,
HôpitaldesEnfants,Toulouse
IRSD,équipePhysiopathologiedel’épithéliumintestinal
30mars2017
Plan
• Insuffisancepancréatiqueexocrine(IPE)
• Différentesétiologies:
ü Tumeurpancréas
ü Pancréatiteschroniqueshéréditaires
ü IPE génétiques :
Ø Shwachman-Diamond
Ø Pearson
Ø Johanson-Blizzard
Insuffisance pancréatique exocrine
Walkowiak,JPGN2005;Taylor,JPGN2015
• Malabsorption…
• Évaluation:
graisses ingérées – stéatorrhée (g)
graisses ingérées (g)
X 100
Age Valeur
<6mois >85%
>6mois >93%
Valeur
SP >200mg/g
IPE <100mg/g
Ø Stéatorrhée :
Ø Coefficient d’absorption des graisses (72h) :
Ø Élastase fécale :
Age SP IPE
2-10ans <4-5g/j ≥4-5g/j
≥10ans <7g/j ≥7g/j
Insuffisance pancréatique exocrine
Taylor,JPGN2015
acini
canaux
granules
de
zymogène
sécrétion
de
bicarbonates
Tumeurs du pancréas
Salvia,JSurgOncol2007
• 31patients(27)avectumeurspseudopapillairessolides
• 1990-2004,431tumeurskystiquesdupancréas
• Âgemoyen34ans(7-56)
• Découvertefortuite=55%
• diamètre=5,4cm(2-20)
• DPC=9
• Suivimédiande58mois(12-229):tousenviesansIPE
Pancréatites chroniques héréditaires
Rebours,Gut2009
• France,2005
• Inclusion:mutationPRSS1ouPCHchez2apparentés1
er
degré
ou3apparentésau2
ème
degré
• Résultats:
ü 78familles;200patients;prévalence 0,3/100 000
Résultat
Mutations PRSS1 68%
R122H 78%
N29I 12%
Age 1
ers
symptômes 10ans
Age diagnostic 19ans
1
ers
symptômes (n)
Age (années)
Pancréatites chroniques héréditaires
Rebours,Gut2009
Tous les patients
(n=200)
PRSS1
(n=135)
Non PRSS1
(n=65)
Age 1
ers
symptômes 10(1-73) 10(1-52) 10(2-73)
Age diagnostic 19(1-80) 19(1-80) 20(4-73)
IPE (%) 67 50 17
Age de survenue IPE 29(1-76) 30(1-76) 25(5-46)
Age (années)
IPE (%)
• Pasd’effetdutypedemutationsdePRSS1
• Maistransmissionmaternelleet=>PCHplusprécoce
Pancréatites chroniques héréditaires
Howes,ClinGastroHepatol2004
• RegistreeuropéenPCHetCancerpancréas
• Résultats:
Ø 112familles/14pays;418patients
Ø 1
ers
symptômesplusprécocespourR122H(10)queN29I(14)
Ø IPE : 37,2% à 50 ans (2% à 10 ans et 8,4% à 20 ans)
Age (années)
Pourcentage
Shwachman-Diamond (SDS)
Nijs2005;Minelli2012
• 2
ème
caused’IPEaprès
mucoviscidose
• IPE + neutropénie
• GèneSBDS, 7q11(90%)
• Incidence(Italie)=1/168000
Donadieu,Haematologica2012
• Dysostosemétaphysaire
• Retarddecroissance
• Retardintellectuel
• Cardiopathie
• Fentepalatine
• Atteintehépatique
Shwachman-Diamond
Cipolli,Pancreatology2001
Données de littérature
Registre italien
%
SDS - diagnostic
• Hypoplasie médullaire (2/3 mois) :
Ø PNN<1,5x10
9
/L
Ø Autrecytopénie
• IPE :
Ø Enzymesbasses(élastase;trypsinogène,isoamylase,lipase)
Ø Aide:stéatorrhée,hypovitaminose(2vit),imagerie
• Génétique : mutation SBDS
Ø c.258+2T>C
Ø c.183-184TA>CT
Dror,AnnNYAcadSci2011
Shwachman-Diamond
Donadieu,Haematologica2012
• France
• 102SDS(57%hommes)
• Agemédianaudiagnostic=0,55an
• RCIU≤-3DS=26%
• Retardstatural≤-3DS=61%
• Assistancenutritionnelle=17%
• Retardmentalsévère=34%
SDS - hématologie
Donadieu,Haematologica2012
• Au diagnostic :
ü PNN=0,820x10
9
/L(0,5-1,7)
ü Hb=11,4g/dL(9,9-12,2)
ü Plaq=217x10
9
/L(142-319)
• Lors du suivi :
ü 19patients:PNN<0,5x10
9
/L
ü 11patients:plaq<100x10
9
/L
ü 7patients:Hb<9g/dL
• 1hypogamma;65%hypergammapolyclonale
• Infectionsévère=42%;âgemédian9,6ans(2,4-16,9)
SDS - hématologie
Donadieu,Haematologica2012
• Facteurs de risque :
ü Âgeaudiagnostic
ü Paramètreshématologiques
(diagnosticetsuivi)
• Haut risque :
ü <3mois
ET
ü PNN<0,5;Hb<9;Plaq<100
Cytopéniesévère:
- LAM
- Myélodysplasie
SDS – registre nord-américain
Myers,JPed2015
• Registreàpartirde2008,37patients
Résultat
Neutropénie 81%
RSP 73%
Diarrhée 58%
Elastase<100 82%
Trypsinogène(<3A)ouisoamylase(>3A) 100%
Anomaliesosseuses 38%
SDS - IPE
Cipolli,Pancreatology2001
• Particularités :
ü Pasd’atteintedescanauxpancréatiques
ü Pasdefibrose
ü Améliorationavecl’âge(≥½cas)
Veropalumbo,ClinResHepatolGastro2015
• Physiopathologie ?
ü Autoimmunité:«hépatiteAI»etcœliaque
ü Atteintedel’axeentéro-hépatique?
SDS - IPE
Ip,JPed2002
• 134contrôleset90SDS
Spécificité Sensibilité VPP
Trypsinogène (N>16,6 mg/L)
Tous 98% 80% 96%
<3ans 96% 96% 96%
>3ans 98% 75% 96%
Isoamylase (N>17 U/L)
Tous 92% 97% 89%
<3ans 58% 100% 68%
>3ans 100% 96% 100%
SDS - IPE
Toivianen-Salo,JPed2008
SDS - croissance
SDS - physiopathologie
Tulpule,CellStemCell2013
• GèneSBDS impliquédanslefonctionnementduribosome80S
• ProtéineSBDSessentielle(Sbds
-/-
léthal;pasdemutation
inactivatricebiallélique)
• Cellulessouchespluripotentes(hESCetiPSC)déficientesSBDS:
Ø défautdedifférentiationpancréasexocrineethématopoïétique
Ø apoptose
Ø protéasesdanssurnageant=auto-digestion
Tourlakis,Gastro2012
• Souris Sbds
-/-
pancréatiqueinductible:
Ø Reproduitanomaliespancréatiques
Ø Hypoplasieacinaireavecpeudegranulesdezymogène
Tourlakis,Gastro2012
Recommandations
Dror,AnnNYAcadSci2011
Pearson
Crippa,AmJMedGenetPartA2015
• Sériede4malades
• Diagnosticà21mois(6-45):RSP
• Hémato:
• anémie macrocytaire sidéroblastique
• pancytopénie
• IPEà26mois(8-44)
• Autresatteintes:insuffisancehépatique,tubulopathie,
neuro(hypotonie,convulsions),infections
Johanson-Blizzard
Sukalo,HumMut2014
• IPE
• Dysmorphie faciale caractéristique
• Anomaliesdentaires,hypothyroïdie,surditéneurosensorielle,
anomaliesducuirchevelu,malformationsurogénitalesetanorectales,
retarddecroissance,retardintellectuelvariable
• GèneUBR1(ubiquitineligaseE3),15q15.2
• Prévalence:1/250000
JBS – dysmorphie faciale
Sukalo2014,Atik2015
JBS – IPE
Sukalo,HumMut2014
• Constante
• Précoce(naissanceou<1an)
• Supplémentationenextraitspancréatiquespermanente
• Réductiondesacinipancréatiques;îlotsdeLangerhansintacts
Ellery,JPancreas2014
• Casclinique:débutbrutalIPEà15ans
• Phénotypemodéré
JBS – corrélation génotype/phénotype
Sukalo,HumMut2014
JBS – fente faciale oblique
Corona-Rivera,AmJMedGenetPartA2016
Fentefacialeoblique:5-10%desJBS
Pasdecorrélationgénotype-phénotype
ü IPE + neutropénie = Shwachman-Diamond
ü IPE + facies = Johanson-Blizzard
ü IPE fréquente dans PCH (PRSS1) mais plutôt à l’âge adulte