TraitementsantiTNFdanslamaladie
deCrohndel’enfant
Quelsrisques?
DrStéphanieWillotCHUTours
Introduction
Augmentationincidencedelamaladiede
Crohnchezl’enfant
25%descasdiagnostiquésavant18ans
Formesplusagressives
Stratégiesthérapeutiquesévolutives
AntiTNFetmaladiedeCrohn
Utilisationdepuis+de15ans
(1
ère
AMMpédiatrique:2008)
Efficacitéreconnue
inductionetmaintiendela
rémission
Fermeturedesfistules
Utilisationen1
ère
intention
pourmaladiesfistulisanteset
certainspatientsàrisque
EfficacitéétudeIMAGINE
Etudeprospective
188enfantsCrohntraités
parADA
82,4%:réponseau
traitement
+efficacechezlespatients
n’ayantpasreçud’IFX
préalable
42%deréponseà1an
dansgroupehautedose
P= 0.008
P= 0.005
Rémission
Réponse
HyamsJSet al,Gastroenterology2012
Efficacitéàlongterme:IMAGINE2
FaubionWAetal,IBD2017
Suiviprospectif
100enfantsCrohn(95
réponseàADAdans
Imagine1)
41%derémissionà
semaine240(>4ans)
Améliorationdelavitessede
croissancesousADA
Walterset al,IBD2017
quels
risques?
RisqueinfectieuxetantiTNFchez
l’enfant
Infliximab (REACH)
N= 112
Adalimumab
(Imagine 1)
N= 188
Adalimumab (Imagine 1 et 2)
N= 498.1 PA (patients années
de suivi)
touteinfection 51(54.5%)
Infections
respiratoireshautes
:35(31,2%)
103(54,7%) 135.9/100PA
infection
sévère
9(8%)
-Pneumonies2
-Herpes2
-Abcés5
8(4.2%)
2infections
opportunistes
(histoplasmoseet
infectionà
aeromonas)
6,6/100PA
Infectionsopportunistes:2,2/100PA:
Candidosesorales(7),oesophagiennes;(2)
infectionàAeromonas(1),histoplasmosis(1)
Hyamset al,gastroenterology,2007
Hyamset al gastroenterology2012
Hyamset al,IBD2017
Risqueinfectionsévèrechezenfant
avecMICIsousantiTNF
325pour10000patientsannéesdesuivi(PA)
TauxidentiqueentreADA(n=294)etIFX(n=3782)
danslesétudesprospectives:294vs357/10000PA
p=0.46
Identiqueautauxd’infectionsous
immunosupresseur(333/10000PA;p=0,65)
Inférieurautauxd’infectionattendusouscorticoïdes
chezl’enfant(730/10000PA;p<0.001)
Inférieurautauxd’infectionsévèrechezl’adulteavec
MICIsousantiTNF(654/10000PA;p<0.001)
Dulaiet al ;ClinGastroenterolHepatol2014
Métaanalysesadultes
patients Toute infection Infection sévère
(ATB IV, hospit
ou DC)
Infection
opportuniste
Bonovaset al
Clin
Gastroenterol
Hepatol2016
49études
14590patients
CrohnetRCH
(toute
biothérapie)
OR : 1.19 (95%IC :
1,1- 1,25)
Groupeétudesàbas
risquedebiais(14
études):OR,1.13
(95%CI,0.98–1.29)
OR:0,89(95%IC:
0,71-1,12)
OR : 1,90 (95%IC :
1,21- 3,01)
ShahEDet al
IBD2017
6études
2013patients
maladiede
Crohn
antiTNF
RR:1.12(95%IC:
0,81-1,54)
OR:0,96(95%IC:
0,55-1,8)
23/2332sousanti
TNFvs7/1505
groupeplacebo
(patientsCrohn+
RCHgroupés)
Risqued’infectiongraveoud’infectionopportuniste
encombothérapievsmonothérapie
Etudedecohorterétrospective,patientsavecmaladiedeCrohn
nouvellementinitiésparantiTNF(IFXouada)avecousans
immunosuppresseur
Ostermanet alClinGastroHepatol2015
D'HaensGRetal.ECCO2016_DOP047
RegistrePYRAMID:Etudeobservationnellede
l’adalimumabdanslamaladiedeCrohn.
Registry Treatment-emergent AEs
Year5report
13,351.8PY
Events(E/100PY)
Year6report
13,924.3PY
Events(E/100PY)
Year7report
15,449.3PY
Events(E/100PY)
AnyAE 4673(35.0) 5106(36.7) 5685(36.8)
SeriousAE 3389(25.4) 3604(25.9) 3902(25.3)
AEleadingtodiscontinuationofstudydrug 530(4.0) 610(4.4) 673(4.4)
Infection 928(7.0) 1092(7.8) 1233(8.0)
SeriousInfection 596(4.5) 682(4.9) 750(4.9)
OpportunisticInfection(excludingoral
candidiasisandTB)
17(0.1) 25(0.2) 18(0.1)
‡
TB 15(0.1) 13(<0.1)
15(<0.1)
5061patientsinclus(agemoyen37,8ans)
RegistrePYRAMID:Etudeobservationnellede
l’adalimumabdanslamaladiedeCrohn.
Résultatsà7ans
D'HaensGRet al. ECCO2016_DOP047
Treatment-emergent Serious Infections by BL Concomitant IMM and Corticosteroid Use
SansIS AvecIS
WithoutCS
N=2344
PY=7336.4
WithCS
N=882
PY=2278.1
WithoutCS
N=1217
PY=4021.1
WithCS
N=582
PY=1813.8
Nb(%)depatientsavecinfection
sévère
211(9.0) 101(11.5)* 142(11.7)* 72(12.4)*
Nbd’infectionsévère(/100PA) 315(4.3) 150(6.6) 188(4.7) 97(5.3)
Importancedelaprévention
Dépistagetuberculose
interrogatoire,RP,IDRouQuantiferon
SiTBlatente:traitementINH/Rifampicine;anti
TNFpeutêtredébuté3semainesaprèsdébutTT
Vérificationetmiseàjourdesvaccins:
Vaccinsvivants(ROR,varicelle,fièvrejaune):CI
pendanttraitement.3semainesaumoinsavantle
débutou3moisaprèsl’arrêt.
Vaccinsinactivés:vaccinationsrecommandées
habituelles,hépatiteAetB,méningoAetC,
Pneumocoque,HPV,grippe
PeauetantiTNF
Lésionscutanéesassociéesauxanti
TNFchezpatientsavecMICI
Etuderétrospective
917patientsavecMICI
(médianesuivi:3,5ans)
29%despatientsont
développédeslésions
cutanées
PourlespatientssousIFX
(n=604)pasd’influencedela
concentrationrésiduelleen
IFX.
Arrêttraitementpour28
patients(11%)dont19avec
lésionseczémaoupsoriasis
Cohorte
totale
N=917
1.5 %
1,1%
8,8%
6,7%
3.6%
Cleynenet alAnnInternMed2016
Cohortede583patientsMICI(médsuivi:38mois)
Complicationdermatochez176patients(20.5%)
Infectieusesn=68(11,6%)arrêttt2patients
Lésionspsoriasiformesn=59(10,1%)
IFX51/59(86,4%)aprèsduréemoyennede42.7mois(IFX)et
34,2mois(ADA)
Agejeuneaudébutdutraitement(<28ans)HR=5,11;(95%IC:
2,43-11,16)p<0,001
Traitement:topique(46patients78%),systémique(Métho,
photothérapie)9patients(15%)
ArrêtantiTNF:11(18,5%)guérisoncheztous;switch21
(35,6%)ànoterunerécurrencechez12patientsaprèsswitch
Lésionscutanéesassociéesauxanti
TNFchezpatientsavecMICI
FrélingEet al AmJGastro2015
Lésionspsoriasiformesetpsoriasis
chezl’enfant
18enfantsavecmaladiedeCrohnsousIFX(10,5%
cohorte);12garcons(67%)
Délaiapparition:1,0ans(0.6-2.1)
8sousIS(44%)
Traitementtopique83%
+souventhomozygotespour
polymorphismesdeIL23R
SherlockMEet al JPGN2013
Lésionspsoriasiformeset
psoriasischezl’enfantavec
MICItraitéeparantiTNF
14enfants(57%garcons);12Crohn2RCH
Monothérapiepourtous(IFX9;ADA5)
DélaiapparitionaprèsmisesousantiTNF:11mois(4,2-29,2)
MICIquiescentepour93%
Localisations:scalp(46%),ombilic(31%)extrémités(31%),
zonerétroauriculaire(21%)
Traitementtopique10patients,arrêt
traitement4patients
(relaimethotrexate2,ustekinumab1)
Eickstaedt et al Ped Dermatology 2017
Lupusinduit
Rare:incidence0.22%IFX,0.1%ADA
Atteintecutanée:rashmalaire,photosensibilité,
manifestationssubaiguesouchroniques
Atteinteviscéralepossible(rénale)
ANAetAcantiDNAnatifscomplément
Siatteintemodérée,bientoléréepoursuite
traitementpossiblesoussurveillanceétroite
Leplussouventtraitementarrêté
Attentionpasd’arrêtdetraitementsiuniquement
augmentationdesANA(20à30%despatients)
Risquedelymphomechezlesenfants
avecMICIsousantiTNF:métaanalyse
5528patientsinclus;9516PA
2casdelymphome(1hodgkin;1LNHB)
Pasdedifférencesignificativeavectauxattendude
lymphomedanslapopulationgénéralepédiatrique
Dulaiet alClinGastroenterolHepatol2014
Risquedecancerchezl’enfantsousIFX
RegistreDEVELOP:5766patients(70.2%Crohn,24,8%RCH);
âgemédian13a(10-15)
Duréemédianesuivi4.7ans;24543PA
2824sousbiothérapie(94.6%IFX,34%ADA)
15enfantspathologiemaligne
8leucémiesoulymphome,2carcinome(K)basocellulaire,1adenoK
parotide,1cholangioK,1Krénal,1mycosisfungoide,1mélanome
malin
13avaientreçuthiopurines,10IFX(dont9bithérapie)
5casdeSAM:tousthiopurines+(4EBV,1CMV);Incidence
nonaugmentéedesSAM(n=5)0.0/1000PAexposésàIFX
versus0.56/1000PAnonexposésauxbiothérapies
HyamsJet al Gastroenterology2017
Pathologiesmalignesselonle
traitementreçu
HyamsJet al Gastroenterology2017
HyamsJet alGastroenterology2017
Incidenceselonlestraitementsreçus;
comparaisonàpopulationpédiatriquede
référence
AntiTNFetcancerpourpatientsMICIavec
Crohn:registreTREAT
Registreprospectifdébutéen1999
Duréemoyennesuivi5.2ans
6273patientsadultesCrohn
Pathologienéoplasique:207patients
pasdedifférenced’incidencechezpatientsayant
reçuIFX0,78/100PAversusnon0,85/100PA
Age,tabacetduréemaladieassociésaurisquede
cancer(aucundestraitements)
Pasd’augmentationparrapportàlapopulation
générale
LichtensteinGRet alAmJGastro2014
RisquedepathologiemalignesousADAmonothérapieou
traitementd’associationcomparativementàlapopulation
générale
Ostermanet alGastroenterology2014
Ensemble des 6 études
pivots ADA 1594 MC
A : risque cancer hors K
cutané non mélanique
B : risque de K cutané
non mélanique
LymphomeThépatosplénique
KotlyarDSet al,ClinGastroenterolHepatol2011:36
patientsavecMICIatteints(27DCD);âgemoyen22,5
ans
20sousbithérapieIFX+thiopurines(dont4AyantrecuADAaussi)
16sousthiopurines
DeepakPet alAmJGastro2013:reportdelaFDA:91patients
(47MICI)
Modélisationdel’impactdel’âge
surlerisquedelymphomesouscombothérapie
DeepakPet al,AmJGastroenterol2013
Méthode :ModèledeMarkov
Résultats:
Taux de lymphomes en fonction de l’âge
Combothérapie
Monothérapie
132 293 623 1262 2601 4196
24 51 106 216 446 722
25ans
35ans
45ans
55ans
65ans
75ans
Rapport positif
Rapport négatif
Réactionsallergiques
Souventassociéesaudéveloppementd’AcantiIFXou
antiADA
Environ15%despatients
Peutimposerl’arrêtdutraitementselonlagravitédela
réaction
Pasd’intérêtdelaprémédicationenpréventif
ÉtudeadulteavecMICIsousIFX:8%despatients.
TraitementépisodiqueseulFdR,ATI+(95%)(1)
Infliximab (REACH)
N= 112
Adalimumab (Imagine )
N= 188
Réactionàlaperfusion 17(16.2%) 8(4.2%)
19réactionsausite
d’injection(10%)
(1)SteenholdtCet alAlimentPharmTher2011
Conclusion
TraitementsefficacesdanslamaladiedeCrohnde
l’enfant.
Utilisationplusprécocedanslastratégiethérapeutique
Effetsindésirables:
Infectionssévèresrares;incidencenonaugmentéechezl’adulte
encomparaisondesgroupescontrôles
Problèmescutanésfréquents,sourcededévalorisation;
traitementstopiquessouventefficacesmaisautresalternatives
peuventêtreenvisagées
RisquedecancernonaugmentésousantiTNFseulycomprisde
lymphome.
Importancedessuivisdecohorte(étudeLEA)
Mercidevotreattention
Adolescentnéen2001;Crohncoliqueetjéjunal
(sténosant)en2014
Bonneréponseàbithérapie:AZA+IFXavecrémission
complète.ArrêtAZAaout2015
ProblèmescutanésàpartirdeOctobre2015(IFXie4,75)
Balaniteàcandida+intertrigoorteils
Lésionspsoriasiscuirchevelu,pubis,unguéale,sillon
rétroauriculaireetpérianales
ImpétigonarinaireàStaphAureusàpartirdeAout2016
Traitementslocauxparantimycosiques,dermocorticoïdeset
antibactériens:améliorationtrèspartielle
ReprisedessymptômesdigestifsàpartirdeSept2015:
optimisationIFXinsuffisante.LésionsulcéréesdelaVIC
etérosionscoliques(Nov2016)
ReprisebithérapieavecMTX:Améliorationdigestiveet
cutanéenetteen2mois.